夏小平 田东华 宋国祥 唐香成

(注：本文发表于《中国中医眼科杂志》，2009，19（1）：28-31。为夏小平教授所率领的研究团队近年来的研究成果。感谢夏教授特许本站转载此文。本站郑重声明，未经作者本人允许，不得转载本文内容。一经发现，本站及作者保留追究后果的权利。)

 

摘要  目的  探讨视网膜色素变性药物治疗的方法和疗效。方法  将符合准入标准的69名偶发型视网膜色素变性患者按交叉分组法随机分成四组，第一组服用深海鱼油、β-胡萝卜素和血脂康，第二组加服复方血栓通，第三组加服杞菊地黄丸，第四组加服复方血栓通和杞菊地黄丸，并以中心视力、视野平均缺损敏感度（MD）、视网膜电图b波的潜伏期（Lb）和振幅（Ab）四个指标作为疗效的观察指标,观察期一年。结果  用药前各组患者的四个指标均数不同，但各组间总体方差间无显著差异（P＞0.05）。用药一年时各组患者的四个指标均数与用药前比较，除第一组的Ab无显著差别、MD指标P＜0.05外，其余都有极显著差别（P＜0.001）；各组患者的四个指标均数之间相互比较，除MD外，其余三个指标各组间无显著差别，而在MD指标的四组中，第四组和第一组之间以及第三组和第一组之间存在显著差异（P＜0.01），其余各组间差异不显著（P＞0.05）。杞菊地黄丸和复方血栓通之间无交互作用，即对任一指标既无协同作用亦无拮抗作用。结论  上述药物有益于维持并改善RP患者的视功能、滋肝补肾可改善包括视杆细胞功能在内的视网膜整体视功能、活血化瘀对改善视杆细胞的功能特别有利。

关键词  视网膜色素变性；中西医；药物治疗

作者单位：中山大学附属第三医院眼科（广东，广州，510630）

 

西医视网膜色素变性（Retinitis pigmentosa, RP）与中医高风雀目大致相当，属难治性致盲眼病。中西医对该病病因的认识虽然不同，但治疗理念都是“补充”，西医补充正常基因、正常视网膜细胞或光感受器细胞所需的营养物质，中医滋补肝肾、益气升阳^[1-2]。二种补法是否有内在联系、中医补益肝肾与西医视网膜功能之间关系如何，我们在治疗该病患者时除了补充光感受器细胞所需的物质外，在大部分患者还加用中药治疗，同时由于高风雀目存在脉道痹阻病因^[3]，我们在一些病人还加用活血化瘀药物。本研究应用交叉分组法观察这些药物对该病的治疗作用和交互作用。

资料和方法

一、观察对象

2004年3月至2007年5月连续的偶发型RP患者102人，其中男性患者58人，女性患者44人，年龄13-59岁。一年治疗观察期结束后，符合本文观研究标准的患者尚余69人（表1，分组方法见治疗方法），各组患者年龄无显著差别（F=0.0673,P＞0.05）。

表1  四组病人的一般资料

 

二、研究方法

1、患者入选和排除标准

凡符合下述任二项（眼底正常者须符合其他任二项）即入选待排^[4]：(1)夜盲史；(2)眼底正常或有色素沉着、血管缩窄和视盘颜色变淡；(3) 暗视视网膜电图（Electroretinogram，ERG）的b波潜伏期缩短或/和振幅降低；(4) 视野平均缺损敏感度（Mean deviation，MD）低于正常人，或出现视野缩窄、环形暗点等特征性改变。凡继发性RP、以综合征形式出现的RP、有RP家族史者、暗适应ERG呈熄灭型者、伴有影响视力眼病者、伴有中度以上近视者、未完成随访者及使用了别的治疗药物或治疗方法的患者排除在本研究之外。

2、患者分组和统计方法

采用交叉分组设计方法，即不论年龄性别病程等，根据随机数字表将患者分配进入一至四组。用成组比较的t检验、随机区组设计资料的方差分析和两因素析因设计资料的方差分析进行结果分析，以P＜0.05为差异有显著性。

3、治疗方法

一组口服二十二碳六烯酸胶囊（服深海鱼油胶囊1粒，qd，每粒含二十二碳六烯酸120mg)、β-胡萝卜素胶囊（14岁以下服1粒，14岁以上服2粒，qd，每粒含Vit A 7500IU）和血脂康胶囊（1粒，qd，晚饭后服）；二组口服一组药品+复方血栓通胶囊（14岁以下1粒，14岁以上-2粒，tid）；三组口服一组药品+杞菊地黄丸（14岁以下4g，14岁以上6g，tid）；四组口服一组药品+复方血栓通胶囊+杞菊地黄丸（3+2药物组合）。

4、观察期限、次数及治疗质量控制

观察期一年，开始治疗后半年和一年时随访二次。半年时随访主要观察药物对每个具体患者的不良作用，判断是否坚持这些药物治疗，并对治疗进行质量控制，嘱患者不使用别的治疗药物和治疗方法，以提高患者对本研究的顺应性，未要求所有患者进行视力、视野和ERG检查。在治疗开始和结束时检测中心视力、全自动静态视野和全视野暗适应ERG。

5、视力、视野和ERG的检测及观察指标

（1）中心视力检测：使用标准对数视力表(国标GB11533-89)检测裸眼视力，屈光不正者检测矫正视力，将双眼平均（裸眼或最高矫正）视力按四舍五入取小数点后一位。

（2）视野检测：使用美国加州Humphrey医疗仪器公司出品的全自动电脑视野仪（Humphrey Ⅱ型）。受检者先暗适应5～10min，在自然瞳孔状态下进行检测。被检眼盯住前方黄灯，用眼睛余光看周边部，每看到一个白点闪烁就按一下鼠标。检测程序为SITA-Fast，采用Gaze/Blindspot监视器，固视目标为中心注视，光标为Ⅲ级白光，光标闪烁持续时间100ms ,背景光亮度为31.5asb，每一视野检测中心30°范围76个检测点。观察双眼平均缺损敏感度（Mean deviation，MD）均值。

（3）ERG检测：使用重庆康华科技有限公司出品的APS-2000型全程控视觉电生理检查系统。被检查者滴1％托品酰胺滴眼液3次散瞳，暗适应20分钟，瞳孔散大≥7mm，常规处理皮肤,使皮肤电阻< 5 kΩ，安装7 mm直径盘状氯化银皮肤记录电极，作用电极置于下眼睑正中，参考电极和地电极分别置于鼻根上方2.5cm前额及太阳穴正中。采用全视野白色闪光刺激，进行暗视ERG时背景光强度为0.0dB, 进行明视ERG时背景光强度约30 cd/m²dB。放大倍数为10K，分析时间为250ms，刺激次数为1次，刺激模式为Single模式，低通频率为75Hz，高通频率为0.1Hz，采集模式为SYSN模式，闪光颜色为白色，闪光强度为 1.125 cd×s/m²。观察双眼b波的潜伏期（Latent period of b wave, Lb）和振幅（Amplitude of b wave, Ab）的均值。

结    果

一、用药前各组患者四项指标均数的比较（表2）

用药之前各组患者的视力、MD、Lb和Ab均数不同，但各组间总体方差间无显著差异（F检验，P＞0.05）。

二、用药一年时各组患者四项指标均数与用药前的比较（表2）

用药一年时各组患者的视力、MD、Lb和Ab均数与用药前比较，除第一组的Ab无显著差别（t检验，P＞0.05）、MD指标P＜0.05外，其余都有极显著差别（P＜0.001）。

三、用药一年时各组患者四项指标均数之间的相互比较（表2）

用药一年时各组患者的视力、MD、Lb和Ab均数之间相互比较，除MD指标外，其余三个指标各组间无显著差别（F检验，P＞0.05）。在MD指标的四组中，第四组和第一组之间以及第三组和第一组之间存在显著差异（P＜0.01），其余各组间差异不显著（P＞0.05）。

 

                       用药前                                 用药一年时

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第 一 组  0.51±0.26 -20.03±7.00  28.94±6.50 25.47±8.02    0.61±0.28 -16.76±7.02 24.58±8.00 26.86±10.33

第 二 组  0.52±0.27 -19.49±4.85  24.86±9.56 24.23±9.83    0.67±0.32 -15.22±4.38 18.96±6.46 31.40±10.39

第 三 组  0.50±0.29 -17.38±6.99  26.53±7.85 26.28±13.14   0.54±0.29 -12.47±7.37 23.13±6.80 30.53±13.47

第 四 组  0.55±0.35 -18.05±10.45 25.18±9.30 27.15±13.38   0.64±0.37 -12.03±7.98 19.85±9.06 35.02±13.36

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四、用药一年时杞菊地黄丸和复方血栓通对各指标的交互作用（表3）

杞菊地黄丸和复方血栓通二者之间对任一指标既无协同作用亦无拮抗作用（F检验，P＞0.05）。

 

表3  杞菊地黄丸和复方血栓通对各指标的交互作用(用药一年时变化值)

 

五、不良药物反应：用药一年中，无明显药物副作用出现。

 

讨    论

在本研究观察的四个指标中，MD和Ab最能反应RP视网膜的功能。MD表达全视网膜光敏感性的下降程度，反映全视网膜的视功能，而暗视ERG的Ab基本上只反映了视杆细胞的功能状态。全视网膜的视功能不但与光感受器细胞的功能有关，亦与视网膜内其他传导细胞和支持细胞的功能有关。在RP患者，由于光感受器细胞功能下降，其下位的双极细胞和视网膜纤维细胞的功能亦受到影响，但这种影响的可复性较好，与光感受器细胞细胞相比，双极细胞和视网膜纤维细胞经药物治疗后功能恢复较快，这就是为什么在治疗RP时MD的提高快于Ab的提高。视力主要反映黄斑区视锥细胞的功能，而RP的主要病变在视杆细胞，因此在病情较轻的RP患者药物治疗对视力的影响不大。Lb作为视网膜内核层传出信号的潜伏期，受到的影响更为广泛，只能部分地反映光感受器细胞的功能，因此该指标的意义更多地属生理性而不属病理性。

二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic Acid，DHA)在视网膜中主要存在于视杆细胞外节内，该物质的减少将破坏视杆细胞膜的完整性，而RP患者血浆中DHA浓度低于正常人，因此需补充外源性DHA^[5]。β-胡萝卜素胶囊含维生素A和玉米黄素（Zeaxanthin）。维生素A是否对RP有治疗作用尚无统一意见，一般认为局部维生素A不足可导致光感受器细胞外节缩短及细胞死亡，因此补充维生素A可减慢光感受器细胞丧失的速度。玉米黄素是黄斑色素的最主要组成成分，黄斑色素通过滤过短波长光及通过清除自由基、游离氧和限制氧张力而起到保护光感受器细胞的作用^[6]。血脂康胶囊是由红曲和大米发酵而成的天然调脂药，含13种他汀成分组成的天然复合他汀，可降低血脂^[7]，减轻RP患者视网膜中含脂质的外基质沉淀层对血管的压迫；同时血脂康胶囊中含硒9.4μg/100 g，而硒具有抗氧化损伤、抑制视网膜细胞凋亡的作用^[8]。本研究第一组使用上述三种药物以后，视力、MD、Lb和Ab四个指标的数值都有增加，但Ab的增加无统计学意义。从RP的临床病理过程分析，在患者出现夜盲感觉以前MD和Ab即出现异常，其中Ab先于MD降低，因此Ab的改善亦较MD困难，而RP作为变性性疾病，病情随病程的延长而加重是其临床特征，本研究观察的患者在一年的时间中这二个指标没有降低反而增加，说明营养药品确实起到了改善病情的作用，但由于Ab的改善比较困难，因此在统计上尚未出现显著性。

加用杞菊地黄丸的第三组和第四组患者MD改善的程度明显好于第一组，但对视力、Lb和Ab的影响与其他各组相比没有显著区别，可能是因为视网膜内属于肾，而肝肾同源、目为肝窍，杞菊地黄丸中熟地滋阴补肾为君，山药健脾固肾、山茱萸补肝养肾为臣，丹皮、泽泻、茯苓利水、渗湿、泻火为佐，枸杞子、菊花增强补肝明目^[9],因此杞菊地黄丸通过滋肝补肾对视网膜的功能进行整体糯养，故而对MD这个反映视网膜整体功能的指标影响较大，而对视力、Lb和Ab这些反映视网膜局部功能的指标影响较小。

加用复方血栓通对MD和Ab、尤其是对Ab的改善作用较大，表3 Ab指标中第二组和第四组的均值分别比第一组高出5.79和6.48,而复方血栓通与杞菊地黄丸又无交互作用，因此可以说血液供应对视杆细胞功能的维持至关重要。复方血栓通主要成分为三七、黄芪、丹参和玄参，其中三七为君丹参为臣都司活血化瘀、黄芪为佐补气、玄参为使滋养肝肾，因此该药主要作用是活血化瘀，益气养阴。中医高风雀目的血瘀病机与西医RP病理过程有相通之处。在RP病变过程中，迁徙的视网膜色素上皮细胞和薄壁小静脉-毛细血管的内皮细胞之间形成富含脂质和钙质的细胞外基质沉淀层，对血管形成压迫；另外邻近视网膜色素上皮细胞的血管内皮细胞之间出现窗孔，血浆蛋白漏到血管周围^［10］。血管的受压和血浆蛋白的渗漏都减少了视网膜组织的营养特别是氧的供应，使光感受器细胞更容易受到病患的损害。这些脂质、钙质和漏出的血浆蛋白是否属于“瘀”的范畴值得进一步探讨。

由于目前对RP尚无根治疗法，因此国内外、中西医对该病的治疗方案很多。我们根据国内外和中西医对该病的主流认识摸索出了上述3+2药物治疗方案，经治疗实践认为上述药物有益于维持并改善RP患者的视功能、滋肝补肾可改善包括视杆细胞功能在内的视网膜整体视功能、活血化瘀对改善视杆细胞的功能尤其有利的临床结论。由于患者数量有限，本研究未在四个研究组中对患者进行年龄、性别、病情、病程等方面的配对；同时由于作者水平有限，未对患者进行辨证论治，这有待作者进一步学习提高。

参考文献

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